Gobierno de la ciudad de Buenos Aires

Hospital Neuropsiquiátrico "Dr. José Tiburcio Borda"

Laboratorio de Investigaciones Electroneurobiológicas

y Revista

Electroneurobiología

ISSN: ONLINE 1850-1826 - PRINT 0328-0446

Desarrollo del modelo matemático de Hodgkin y Huxley en neurociencias

por

 

Pedro W. Lamberti

Facultad de Matemática, Astronomía y Física, Universidad Nacional de Córdoba – CONICET,

lamberti@famaf.unc.edu.ar

y

Víctor Rodríguez

Facultad de Filosofía y Humanidades, Universidad Nacional de Córdoba; rovic@arnet.com.ar

 

Ciudad Universitaria (5000), Córdoba, República Argentina

 

Electroneurobiología 2007; 15 (4), pp. 31-60; URL http://electroneubio.secyt.gov.ar/index2.htm

 

Copyright © September 2007 Electroneurobiología. Diese Forschungsarbeit ist öffentlich zugänglich. Die treue Reproduktion und die Verbreitung durch Medien ist nur unter folgenden Bedingungen gestattet: Wiedergabe dieses Absatzes sowie Angabe der kompletten Referenz bei Veröffentlichung, inklusive der originalen Internetadresse (URL, siehe oben). / Este texto es un artículo de acceso público; su copia exacta y redistribución por cualquier medio están permitidas bajo la condición de conservar esta noticia y la referencia completa a su publicación incluyendo la URL (ver arriba). / This is an Open Access article: verbatim copying and redistribution of this article are permitted in all media for any purpose, provided this notice is preserved along with the article's full citation and URL (above).

Accepted and published: September 28, 2007

 

 

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ABSTRACT: On research work started in the 1930s, with a gap imposed by the Second World War, English physiologists and biophysicists Alan Lloyd Hodgkin (1914-1998) and Andrew Fielding Huxley (born 1917) achieved in the early 1950s one of the most successful and representative mathematical models in neuroscience. Of this key conceptual tool in neurobiology, a brief historical-technical exposé is offered hereby. We underscore its mathematical structure (a coupled non lineal partial differential equation system, depending on space and time) as well as the development of its influence as a respected model of current biophysics. By integrating this equation system, those authors succeeded to describe the generation and propagation of the action potential in the squid's giant axon, explaining its main features, too. The import of these researches in the development of neuroscience in the latter half of the twentieth century is of great consequence. [Article in Spanish]

RESUMEN: A partir de trabajos comenzados en la década de 1930, tras un intervalo impuesto por la Segunda Guerra Mundial, los fisiólogos y biofísicos británicos Alan Lloyd Hodgkin (1914-1998) y Andrew Fielding Huxley (nacido en 1917) concluyeron a comienzos de la década de 1950 uno de los modelos matemáticos más exitosos y representativos de las neurociencias. Se ofrece una breve exposición histórico-técnica de este valioso instrumento conceptual neurobiológico. Señalamos su estructura (un sistema de ecuaciones diferenciales en derivadas parciales, acopladas, no lineales, dependientes del espacio y del tiempo) así como el desarrollo de su influencia como modelo vigente en la biofísica actual. Con la integración de este sistema de ecuaciones, dichos autores lograron describir la generación y propagación del potencial de acción en el axón gigante de calamar, como así también explicar sus principales propiedades. La importancia de estos trabajos en el desarrollo de las neurociencias de la segunda mitad del Siglo XX es realmente significativa.

Introducción

Existen antecedentes importantes en lo referido a la investigación de las relaciones entre fenómenos electromagnéticos y biológicos, que no serán objeto de la presente reseña. Muchos de esos antecedentes se remontan a los siglos XVIII, XIX y comienzos del XX. Pese al gran valor para la ciencia que tuvieron en su día, los afectaban graves imprecisiones. Serias limitaciones, de orden teórico y experimental, impedían un conocimiento adecuado de los procesos involucrados; en particular, en lo atinente a la transmisión de la excitación nerviosa.

Como marco general, cabe apuntar que el desarrollo de mejores técnicas experimentales permitió establecer, de una manera directa, la relación existente entre los fenómenos eléctricos observados en los seres vivos y su estructura celular. En particular fue posible verificar experimentalmente, en todas las células de todos los organismos vivos, una diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana. Este "potencial", que en términos operativos es siempre una diferencia de potencial entre dos puntos, o voltaje, se conoce como potencial de reposo. Existe también en las células que no son excitables eléctricamente, aunque en esta sinopsis sólo nos ocuparemos de las que sí lo son. Fuera y dentro de las células hay cierto número de cargas eléctricas disueltas, capaces pues de ser movidas. Se las llama iones, que significa "los andantes". Son átomos disueltos, de sodio, potasio, calcio, cloro …, cuya carga eléctrica dejó de estar equilibrada en una combinación molecular. Aquel potencial, que en el interior de la célula (citoplasma) es negativo respecto al exterior, lo forma la diferencia de concentración, entre el interior y el exterior de la célula, de esas cargas eléctricas disueltas (iones). Debido a la repulsión electrostática, cada una de estas cargas "andantes" emprende cierto movimiento como efecto de los cambios, en la distribución espacial de los valores del campo eléctrico, generados por el cambio de las concentraciones o distribución espacial de todos esos iones: cada una se mueve en reacción al cambio en la distribución de todas las demás. Mientras esta distribución se mantiene, aquel potencial sigue en reposo. Por eso, el potencial se mantiene mientras los iones no pueden salir de la célula ni entrar a ella. Cuando entran o salen, su concentración relativa varía y la magnitud del potencial de reposo se altera. Puede formar un potencial de acción.

Tengamos presente que fuera de la célula la concentración del ión sodio, Na+, es una diez veces mayor que en el interior; y que la concentración del ión potasio, K+, disuelto fuera de la célula es unas veinte veces mayor que en el interior. La concentración de los iones cloro (Cl-) y calcio (Ca2+) también se mantiene más alta afuera que adentro, con la excepción de que algunas concentraciones en compartimientos intracelulares englobados por membrana (óvalo verde, en la figura) pueden contener una alta concentración del ión calcio (Ca2+). Esta configuración de cargas iónicas se mantiene por medio de un "motorcito", llamado bomba sodio/potasio. Tras una cadena de reacciones químicas que le permite consumir energía de moléculas de ATP, el "motorcito" bombea hacia adentro sólo dos iones potasio, K+, por cada tres iones sodio, Na+, que bombea hacia fuera. La bomba sodio/potasio hace perder cargas positivas al interior de la célula: negativiza el interior. A esto se suma que algunos canales para el paso del potasio a través de la membrana “tienen pérdidas". Eso permite una suplementaria difusión facilitada del ión potasio, K+, hacia el exterior (flecha roja, en la figura)

El registro del potencial resultante, en la escala espacial de micrones, de esa cambiante configuración de las cargas iónicas en escala aun mucho más minúscula, se logra por medio de dos electrodos. Sus cables de conexión permiten comparar en un sitio los valores de dos puntos, como es usual para medir cualquier voltaje. Un electrodo se pone en contacto con el citoplasma, mientras el otro se mantiene inmerso en el medio extracelular. Para células grandes, tales como el axón gigante de calamar del Atlántico Loligo pealei (0,5 a 1 mm de diámetro, es decir 500 a 1000 mm), se usa un tubo capilar de vidrio de unos 100 mm de diámetro. De manera casi universal [Fisher Weiss, 1997] se observa en las células investigadas que el potencial eléctrico (Vm0 ) del citoplasma tiene una magnitud, negativa respecto al medio extracelular, en el rango –100 mV £ Vm0 £ -10 mV.

Ciertas células en los organismos vivos (células nerviosas, musculares, etc.) son eléctricamente excitables. Su excitación o sacudida (ébranlement, nombre francés bastante utilizado en el siglo XIX) consiste en un potencial de acción, a veces llamado impulso eléctrico. Este es una variación brusca del potencial de reposo. Está formada por una onda de descarga eléctrica que, mientras se va realizando, ocupa en la membrana de la célula sólo una zona restringida, la cual se desliza o propaga por la superficie que aún queda libre en la misma célula, la que usualmente es de forma alargada.

Estas sacudidas, excitaciones o potenciales de acción son eventos localizados en tiempo y espacio. Sirven pues para llevar información entre unos tejidos y otros, lo que los hace eventos cuasi-microscópicos necesarios para la vida de los organismos de tamaño macroscópico. Las excitaciones pueden generarse en diversas clases de células, pero las más activas en su uso son las células del sistema nervioso. Al producir excitaciones oportunamente y en sitios apropiados, desde donde empiezan a propagarse, estas células nerviosas se envían mensajes entre sí o los envían a otros tejidos corporales, por ejemplo músculos que así se contraen o glándulas que así varían adecuadamente su función secretora. Muchas plantas también generan potenciales de acción, que viajan a través de su floema para coordinar la actividad; asimismo lo hacen organismos macroscópicos de otros reinos vivos. Las excitaciones o sacudidas eléctricas naturales son siempre típicas o estándar para cada tipo de tejido, cuya estructura establece sus características.

En el laboratorio tales ébranlements o sacudidas pueden inducirse también por contacto eléctrico. Cuando se hace pasar una corriente de origen artificial e intensidad suficiente a través de la membrana de una célula viva eléctricamente excitable, se genera en el potencial de reposo de ésta un cambio localizado, siempre de características estándar, que se propaga constituyendo un típico potencial de acción.

El primer registro directo del curso detallado de un potencial de acción [Hodgkin y Huxley, 1939] lo lograron Alan Lloyd Hodgkin (1914-1998, foto izq. en pág. 8) y Andrew Fielding Huxley (nacido en 1917, der.) en 1939.

Registro histórico de un potencial de acción en el axón gigante de calamar logrado por Hodgkin y Huxley en 1939. Tomado de Nature (1939) 144, pág. 710. En el calamar, este axón se prolonga caudalmente, pasando por donde indica la flecha de color. Al corte, se lo ve rodeado de otros axones paralelos, de diámetro normal.

Luego los mismos científicos, tras largo esfuerzo, lograron desarrollar un modelo matemático “ideal” cuyo comportamiento, al variarle los valores de diversos factores integrantes, resulta bastante paralelo al comportamiento del hecho natural observado en el laboratorio. Ese acuerdo entre los comportamientos repetibles del hecho observado y del modelo ideal, evidenciaron la validez del mismo.

Entre las propiedades fundamentales del potencial de acción, que el modelo pudo describir, se destacan las siguientes:

Ø                 Existe un umbral (bien marcado, del orden del 0,1% en la amplitud de la corriente) por superarse para producir un potencial de acción.

Ø                 Existe un período refractario, esto es, no se puede producir un segundo potencial de acción demasiado pronto, tras la ocurrencia de un potencial de acción.

Ø                 El potencial de acción se regenera al propagarse. En células excitables, la excitación generada en cierta región de la membrana celular puede abrirse camino a lo largo de la célula, a grandes distancias (decímetros y también metros, en animales muy grandes) sin distorsión ni reducción. La velocidad de propagación propia del impulso en el axón gigante es cercana a los 21 ms-1, mientras que en los vertebrados, en una fibra nerviosa recubierta de mielina, llega hasta ~120 ms-1 (~430 km/h).

Vista esquemática de un potencial de acción ideal, mostrando sus distintas fases.

Registro real de un potencial de acción, normalmente deformado, comparado con el esquema debido a las técnicas electrofisiológicas utilizadas en la medición.

El logro de una descripción satisfactoria para el potencial de acción dependió del desarrollo de sofisticadas técnicas experimentales, minuciosas mediciones y, finalmente, el desarrollo de un complejo modelo basado en física y matemáticas. La primera versión de este modelo se conoce como HH. Ha conocido refinamientos ulteriores, para algunos de los cuales se propusieron los nombres de sus respectivos autores, mientras otros se conocen como modelos de tipo HH.

El presente trabajo está dedicado a realizar una breve exposición histórico-técnica del modelo original, tanto en su génesis, por tratarse de un proceso de ricos matices históricos para las neurociencias, como bocetando algunas de sus proyecciones en las décadas siguientes.

 

Algunos antecedentes histórico-técnicos

El establecimiento con criterio moderno de la relación entre lo que actualmente se conoce como neurofisiología y los fenómenos eléctricos no biológicos se remonta a tiempos de Luigi Galvani. En 1791 este investigador italiano propuso la existencia de una "electricidad animal", tras verificar el efecto que la descarga eléctrica tenía sobre los músculos de un animal muerto. Poco después, Alessandro Volta demostró que esta "electricidad animal" no era distinta de la electricidad observada en otros fenómenos eléctricos. El físico italiano Carlo Matteucci realizó en 1842 las primeras mediciones del potencial de reposo [Matteucci, 1842, 1844].

En 1843, Emil Heinrich du Bois-Reymond verificó que el sistema nervioso utilizaba electricidad para comunicar distintas partes del cuerpo [du Bois-Reymond, 1843]. Esencialmente realizó el mismo experimento que Galvani, pero con organismos vivos. Poco después, Rudolph von Kölliker encontró que las fibras electrificadas por du Bois-Reymond eran extensiones de células nerviosas. En 1852 Hermann von Helmholtz, físico y fisiólogo teutón de veintiueve años de edad, determinó la velocidad de propagación del impulso nervioso en una célula nerviosa de rana [Helmholtz, 1852]. Pero el hecho, de que esta velocidad fuese sustancialmente menor que aquella que se había medido para la electricidad en un cable conductor, trajo nuevas dudas sobre el carácter eléctrico de los impulsos nerviosos.

Es interesante rescatar del propio H. Von Helmholtz la concepción del sistema nervioso como un tendido de cables telegráficos, concepción académicamente prevalente para fines del siglo XIX [Helmholtz, 1889]:

Las fibras nerviosas han sido frecuentemente comparadas con cables telegráficos que atraviesan un país. La comparación es adecuada para ilustrar lo interesante y peculiar de su modo de funcionamiento. En las redes de telégrafos encontramos en todos lados los mismos cables de cobre que portan la misma clase de movimiento, una estela de electricidad, pero produciendo los más diversos resultados en las distintas estaciones de acuerdo a los aparatos auxiliares a los que ellos están conectados. En una estación el efecto es el sonido de una campana, en otra una señal se mueve, en una tercera un registrador se pone a funcionar... Toda la diferencia que se observa en la excitación de distintos nervios depende solo de la diferencia de los órganos a los cuales el nervio está unido y a los cuales transmite el estado de excitación.

 

En 1888, en el ámbito de la físico-química, se logró un adelanto conceptual que posteriormente tuvo marcada influencia en la neurofisiología. Se trata del trabajo en que Walter Nernst formuló una ecuación [Nernst, 1888] para describir el equilibrio difusivo de partículas cargadas. En el contexto que nos interesa actualmente, bastará recordar que el potencial de equilibrio de Nernst está dado por la expresión:

                

                                                           Derecha: esquema del medio intra y extracelular

donde cn0 y cni son las concentraciones del ión de tipo n, a uno y otro lado de la membrana, zn su valencia, F la constante de Faraday, R la constante de los gases y T la temperatura absoluta de la solución (ver figura). A temperatura ambiente, el factor que precede al logaritmo resulta del orden de 25 mV para el potasio.

Entre 1900 y 1950, la concepción dominante, tanto para el potencial de reposo como para el potencial de acción, era la teoría propuesta en 1902 por Julius Bernstein (1839-1917). De acuerdo a ella, en el estado de reposo la membrana es solamente permeable a los iones de potasio. Así, el potencial de reposo de una célula debe ser igual al potencial de Nernst correspondiente al potasio.

Berstein comenzaba así sus Investigaciones sobre la termodinámica del tejido bioeléctrico [Bernstein, 1902]: "Las corrientes eléctricas observadas en numerosos órganos vivos de animales y plantas han llegado a ser objeto de múltiples investigaciones. Detectamos esas corrientes en músculos, nervios, glándulas secretoras y órganos eléctricos de los peces 'tumbadores', así como en tejidos vegetales (…) Tórnase verosímil que todas estas corrientes tengan un modo similar de generarse, si no el mismo; y que sus capacidades y potencia dependan de las condiciones estructurales y composición química de la células que forman cada órgano." [1]

La figura siguiente, tomada del mencionado trabajo de Bernstein, ilustra su concepción de esa causa común o modo similar de generarse:

Durante un potencial de acción, la membrana perdía transitoriamente su permeabilidad selectiva al potasio; así, el potencial de membrana debía aproximarse a cero, pues el potencial debía crecer al mismo nivel adentro que afuera de la célula. Pero la primera medición intracelular del potencial de acción (1939, más arriba) mostró claramente que este estaba por encima del potencial nulo.

Esto constituyó una sentencia de muerte para el modelo de Bernstein. No obstante, la concreción de tal sentencia se hizo esperar un poco. Llama la atención que la posibilidad, de que el potencial de acción sobrepasase el valor cero (overshoot, sobre-voltaje), hubiera sido ya considerada por muchos neurofisiólogos, incluyendo al propio Bernstein previamente a la formulación de su modelo. Sin embargo, todas estas discusiones preliminares estuvieron basadas en observaciones indirectas. Desde el punto de vista conceptual, no había lugar para ningún "potencial por encima de cero" en el marco teórico de Bernstein.

Con los estudios de Bernstein se inició la electrofisiología moderna. Este autor determinó las bases electroquímicas de los fenómenos bioeléctricos y desde sus trabajos se ha reconocido el papel fundamental de la concentración del potasio intracelular en la generación de los potenciales de reposo y de lesión en músculo y nervio. Bernstein desarrolló su teoría para explicar los biopotenciales de membrana a consecuencia de la hipótesis de du Bois-Reymond, quien había postulado la existencia de partículas eléctricas regularmente ordenadas a lo largo de la superficie del músculo y del nervio. Bernstein desarrolló su teoría sobre la base de los trabajos de Ostwald y de Nernst sobre la diferencia de potencial eléctrico entre dos soluciones del mismo electrolito a dos concentraciones diferentes, separadas por una membrana selectivamente permeable. El electrolito de mayor movilidad tenderá a avanzar más rápidamente que los demás. Creará pues un frente eléctrico de su mismo signo, manifiesto como una diferencia de potencial eléctrico entre las dos soluciones. La diferencia de potencial generada se puede calcular mediante la ecuación derivada por Nernst. Una versión simplificada de esta ecuación aparece en casi todos los textos de fisiología:

,

donde [K+e] es la concentración extracelular del potasio y [K+i] su concentración intracelular; EK es el potencial eléctrico transmembrana, R es la constante de los gases, T la temperatura absoluta y F la constante de Faraday.